מי ישמור על השומר?

כאשר מישהו מפריז בחשיבותו של דבר-מה שולי, נהוג לומר שהוא "עשה מזבוב פיל". מדעניות מכון ויצמן למדע בדקו באחרונה מה קורה כאשר "עושים מזבוב היפופוטם". החוקרות התמקדו במסלול תגובות ביוכימיות המכונה "מסלול ההיפו" (the Hippo pathway) – על-שם סוס היאור, שכן שיבושים בו גורמים לזבובי פירות לתפוח לממדים כה גדולים, עד שהם מזכירים את אותם יונקים מגושמים. ליקויים במסלול זה בבני-אדם מובילים לעתים קרובות להתפתחות של סרטן.

למעשה, מדובר בליקויים בפעילות שני גנים ב"מסלול ההיפו", LATS1 ו-LATS2, אשר ידועים כגנים האחראים על בקרת פעילותו של "שומר הגנום" בכבודו ובעצמו – הגן p53. ד"ר נועה פירט וד"ר יעל אילון התחילו להתעניין בגנים אלה כשעבדו שכם אל שכם במעבדתו של פרופ' משה אורן במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא אשר מתמחה בחקר p53. ד"ר אילון הינה מדענית סגל בקבוצתו של פרופ' אורן, וד"ר פירט הייתה בשעתו תלמידת מחקר במעבדה. השתיים כתבו סקירת מחקר על תפקידם של LATS1 ו-LATS2 בסרטן וגילו עניין כה רב בגנים אלה, עד שפרופ' אורן עודד אותן ליזום ולהוביל מחקר שיבחן אותם לעומק.

כשיצאו השתיים לדרך כבר היה ידוע שהגנים מתבטאים ברמות נמוכות מהרגיל בגידולים ממאירים בשד. ד"ר פירט וד"ר אילון, יחד עם עמיתיהן, תכננו מחקר שנועד להבהיר כיצד תורמות רמות הביטוי הנמוכות של LATS1 ו- LATS2 להתפתחות סרטן זה, ובאופן כללי יותר, כיצד מובילים שיבושים ב"מסלול ההיפו" לסרטן.

לאחר ניתוח ביו-אינפורמטי של נתוני ביטוי גנים בסרטן השד, יצרו המדעניות שתי קבוצות של עכברות בעלות נטייה לסרטן – אחת ללא הגן LATS1 והשנייה ללא הגן LATS2. לאחר שהעכברות פיתחו גידולים בבלוטות החלב שלהן, השוו המדעניות בין ביטוי הגנים בגידולים בכל אחת מהקבוצות וכן בגידולים בעלי עותקים תקינים של הגנים ממשפחת LATS. בנוסף, בשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת אתונה שביוון, הן בחנו את ביטוי הגנים בגידולים של נשים החולות בסרטן השד.

כפי שדווח באחרונה בכתב-העת המדעי Life Science Alliance, המחקר אישר כי גנים ממשפחת LATS הינם מעכבי גידולים וכי הם מונעים את הפיכתו של התא לסרטני. במילים אחרות, מדובר בקו הגנה נוסף מעבר ל-p53 – בדומה למערכת בלמים נוספת במכונית, בלם ידני נוסף על בלם רגלי. ממצא זה מסביר מדוע סרטן עלול להתפרץ גם כש-p53 פועל כשורה; לעתים, הסיבה היא פגם בגנים ש"שומרים" על p53 ולא ב"שומר הגנום" עצמו.

החוקרות גילו גם כי למרות הדמיון המשפחתי בין LATS1 ו-LATS2, כל אחד מהגנים משחק תפקיד שונה בהגנה מפני סרטן שד. כשפעילותו של LATS1 משובשת או חסרה כליל, התפתחו בעכברות גידולים בעלי מאפיינים של סרטן שד בזאלי (basal-like); גידולים מסוג זה תוקפניים יותר ואינם מגיבים לטיפול הורמונלי. לעומת זאת, בהיעדר LATS2, הגידולים שהתפתחו היו בעלי מאפיינים של סרטן שד לומינלי. גידולים לומינליים לרוב תלויים בהורמון אסטרוגן, ולכן אפשר לעתים לטפל בהם באמצעות תרופות חוסמות אסטרוגן, כגון טמוקסיפן (tamoxifen). "סרטן שד הינו מונח כללי, הוא כולל סוגים שונים של גידולים סרטניים, שלכל אחד מהם אפשר בעצם להתייחס כמחלה נפרדת לגמרי", מסבירה ד"ר פירט.

המדעניות זיהו גנים נוספים, חלקם ב"מסלול ההיפו" וחלקם מחוצה לו, אשר תורמים לשגשוגם של גידולים סרטניים המאופיינים בחוסר פעילות של גנים ממשפחת LATS. כך הן גילו כי רמת ביטוי נמוכה של LATS2 מובילה לשינוי מטבולי המגביר את התלות של התא בגלוקוז – ספק האנרגיה לגידול הסרטני. כשהמדעניות הגבירו את פעילותו של LATS2 באמצעות הנדסה גנטית וחשפו את התאים הסרטניים לחומר רוזיגליטזון (rosiglitazone) – תרופה נגד סוכרת שמשנה את מטבוליזם הגלוקוז בגוף – הדבר הוביל לעתים קרובות לחיסולם של תאים ממאירים אלה.

עם הרחבת הממצאים במחקרים נוספים, הם עשויים לקדם טיפולים מותאמים אישית בסרטן השד. כך למשל, ההחלטה לגבי טיפול הורמונלי מתבססת כיום בעיקר על בדיקה של קולטנים לאסטרוגן בתאי הגידול. בדיקה גנטית שתקבע אם הגידול מתאפיין ברמת ביטוי נמוכה של LATS1 או LATS2 עשויה לספק קריטריון מדויק יותר לשאלה אם טיפול הורמונלי עשוי לעזור.

"כמו כן, הגילוי לפיו גידולים, שבהם רמת פעילות LATS2 נמוכה, תלויים בגלוקוז, עשוי לעזור לפתח טיפולים חדשים בגידולים המתאפיינים במטבוליזם מוגבר של גלוקוז", אומרת ד"ר אילון.

במחקר השתתפו גם ד"ר יואניס פטראס, ד"ר וואסיליקי וולאצ'ו ופרופ' ווסיליס גורגוליס מאוניברסיטת אתונה; ד"ר רון רוטקופף, ד"ר הלנה איינבינדר וד"ר דינה לשקוביץ מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; ד"ר רנדי ג'ונסון  ממרכז אם-די אנדרסון לסרטן של אוניברסיטת טקסס; ואירינה ריבקין, אינה שמידט, דבורה בקייב, ענת גרשוני ופרופ' משה אורן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון.